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南模生物TIGIT人源化小鼠助力新藥 IBI939 獲批臨床
點擊次數:656 發布日期:2020-1-19  來源:本站 本站原創,轉載請注明出處

1 月 6 日,信達生物制藥研發的1類新藥 IBI939 獲批臨床,其中用于申報的重要體內實驗數據來自于南模生物的TIGIT人源化小鼠。IBI939 成為國內首個獲批臨床的TIGIT抗體,擬用于治療晚期腫瘤(血液腫瘤和實體瘤)。

TIGIT 是一款免疫檢查點抑制劑,在腫瘤免疫抑制中的作用和 PD-1/PD-L1 類似;多項臨床前試驗結果表明 anti-TIGIT 抗體和 anti-PD-1/PD-L1 抗體可發揮協同抗腫瘤作用。作為有希望治療腫瘤的靶點,可能給更多的患者帶來希望。

基于抗腫瘤藥物的龐大市場與快速擴張,抗腫瘤藥物的研發與創新一直都是全球藥企的主要研發方向。在我國,除信達生物外,目前該靶點還有多家企業處于臨床前開發,包括百濟神州的BGB-A1217,君實生物的JS006,復宏漢霖的HLX53,思坦維生物的mab-7等。

TIGIT為何有如此魔力?首先需要先了解一下這個明星分子。

TIGIT的結構

TIGIT(T cell Ig and ITIM domain, 也稱為WUCAM,Vstm3,VSIG9)是脊髓灰質炎病毒受體(PVR)/Nectin家族的成員。它由細胞外免疫球蛋白可變區(IgV)結構域,1型跨膜結構域和具有經典免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫球蛋白酪氨酸尾(ITT)基序的細胞內結構域組成。

TIGIT的表達

TIGIT在淋巴細胞中表達,特別是在效應和調節性CD4+ T細胞,濾泡輔助

CD4+ T細胞,效應CD8+ T細胞和自然殺傷(NK)細胞中高表達。

TIGIT的配體

CD155(也叫PVR 、Necl5或Tage4)是TIGIT的高親和力配體。腫瘤表面高表達的CD155一旦與NK和T細胞表面的TIGIT結合,它們對腫瘤細胞的殺傷作用就會被抑制。

CD112(也稱為PVRL2 / nectin 2)和CD113(也叫PVRL3)也可與TIGIT結合,不過親和力弱得多。

Fig.1 TIGIT, CD226, CD96 and CRTAM ligand specificity and signalling. (Ludovic Martinet et al. 2015)

TIGIT對腫瘤免疫循環的抑制

腫瘤免疫循環指的是通過適當的方式發展免疫反應以殺死癌細胞的過程。簡言之,樹突狀細胞從死亡的癌細胞中獲取抗原,然后進入淋巴結激活T細胞,激活的T細胞離開淋巴結進入循環系統,穿過血管壁浸潤到腫瘤微環境中,T細胞通過特異性受體識別并殺死腫瘤細胞,然后再繼續循環。

TIGIT可以在腫瘤免疫循環的多個步驟中抑制免疫細胞:

  • 1. TIGIT可以通過阻止腫瘤細胞的初始死亡和釋放腫瘤抗原來抑制NK細胞效應;

  • 2.TIGIT抑制樹突細胞協同刺激能力,導致癌抗原呈遞減少和抗炎細胞因子如IL-10增加, TIGIT還可以誘導其他細胞如腫瘤細胞的PVR信號傳導;

  • 3. TIGIT+ Tregs或PVR刺激的髓樣細胞可以抑制CD8+ T細胞效應或偏斜CD4+ T細胞的極化;

  • 4. TIGIT可以直接抑制CD8+ T細胞效應,或者TIGIT+ Treg可以抑制CD8+ T細胞,防止癌細胞的清除。

    Fig.2 Inhibition of the Cancer Immunity Cycle by TIGIT. (Manieri et al. 2016)


    TIGIT的作用模式

    TIGIT可通過三種不同的作用機制抑制淋巴細胞:

  • TIGIT可以在結合PVR后通過其細胞內尾部的ITIM和/或ITT基序發出信號(下圖左)。

  • TIGIT可通過與PVR結合誘導相鄰樹突細胞或腫瘤細胞中的PVR信號傳導(下圖中)。
     

  • TIGIT可以通過以更高的親和力結合PVR或破壞CD226同型二聚化來抑制CD226信號傳導(下圖右)。

Fig.3 Modes of Action of TIGIT. (Manieri et al. 2016)

介于TIGIT抑制NK細胞抗腫瘤過程中的“可惡行徑”,如何在臨床上安全有效地阻斷TIGIT正成為許多醫學研究者想要攻克的技術難關。目前,多種Anti-TIGIT抗體藥物正在用于針對腫瘤的臨床試驗。

Table 1  國內外藥企針對TIGIT靶點的抗體藥物研發進展情況統計。(數據來源于醫藥魔方Info)

 

基于以上所介紹的TIGIT相關背景,可利用TIGIT人源化小鼠模型,對腫瘤發生機理進行深入探討,為藥物實驗進行體內篩選評價。此舉可大大加快TIGIT靶向藥物的研發與臨床試驗進展,減少了臨床前測試的時間成本,同時也降低了開發的風險。

利用該類人源化小鼠模型最終有可能實現臨床上真正“個性化”醫療的目的。

南模生物始終深耕免疫檢查點人源化模型研究領域,自主研發了TIGIT人源化小鼠模型,為TIGIT相關藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具。

TIGIT人源化小鼠驗證數據
  • FACS表達驗證

TIGIT人源化純合子小鼠和野生型小鼠外周血細胞經過刺激后,FACS檢測CD4+T細胞和CD8T細胞人源TIGIT的表達。

Fig.4  FACS檢測TIGIT人源化小鼠T細胞中人源TIGIT的表達。

 

結果顯示:TIGIT人源化小鼠的輔助T細胞和毒性T細胞中均可以檢測到人源TIGIT的活躍表達。

 

  • 抗腫瘤單藥藥效驗證

TIGIT人源化純合子小鼠接種Hepa1-6 肝癌細胞系腫瘤平均生長至約110mm3 時給藥。

Fig.5 TIGIT人源化小鼠Hepa1-6荷瘤模型體內抗腫瘤藥效驗證。

 

結果顯示:針對TIGIT 靶點陽性藥物Tiragolumab給藥表現出顯著的療效。

 

  • 抗腫瘤聯合用藥藥效驗證

TIGIT人源化純合子小鼠接種MC38結腸癌細胞系第8天,腫瘤平均生長至約130mm3 時,將動物隨機分組(n=7)用藥。

Fig.6 TIGIT人源化小鼠MC38荷瘤模型體內抗腫瘤藥效驗證。

 

結果顯示:針對人的TIGIT抗體單獨給藥雖未見明顯抗腫瘤效果,但針對TIGIT抗體與PD-L1抗體聯合給藥表現出顯著的療效。

上述數據證明,TIGIT人源化小鼠模型是評估體內Anti-TIGIT抗體藥效的有效工具。

為了增加抗TIGIT的效果,在適當的時間將TIGIT途徑與其他可能互補的免疫途徑結合,可能會更有效地激活抗腫瘤免疫應答,聯合療法研究應運而生,目前南模生物也自主研發了TIGIT與PD-1或PD-L1的雙人源化模型小鼠,以解決該部分臨床前研究需求。

參考文獻

Martinet L, Smyth MJ. Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nat Rev Immunol. 2015 Apr;15(4):243-54. Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28. Yu X, Harden K, Gonzalez LC, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol. 2009

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